B8.5 Fremstilling af acetylsalicylsyre
I flere tusinde år har mennesker tygget pilebark mod feber og smerter. Barken indeholder et stof, som kroppen laver om til salicylsyre. Salicylsyre virker, men den irriterer maven kraftigt. I 1897 fandt kemikere hos firmaet Bayer en løsning: de ændrede én gruppe i molekylet. Det nye stof, acetylsalicylsyre, blev et af verdens mest solgte lægemidler. Indtil nu har kapitlet handlet om, hvordan et lægemiddel virker i kroppen. Resten handler om, hvordan det bliver lavet, og hvordan man kontrollerer det.
Fra salicylsyre til acetylsalicylsyre
Salicylsyre har to funktionelle grupper på en benzenring: en carboxylgruppe og en hydroxygruppe. I syntesen bliver hydroxygruppen lavet om til en estergruppe.
En ester dannes af en alkohol og en carboxylsyre, som du lærte i afsnit B4.5. Her er det OH-gruppen på ringen, der spiller alkoholens rolle. I stedet for ethansyre bruger man ethansyreanhydrid. Det er to ethansyremolekyler, der er sat sammen under fraspaltning af vand.
C7H6O3 + C4H6O3 → C9H8O4 + C2H4O2
Reaktionen er en kondensation. To molekyler bliver sat sammen, og der fraspaltes et lille molekyle. Her er det lille molekyle ethansyre og ikke vand.
Der er to grunde til at vælge anhydridet.
- Anhydridet reagerer meget lettere end ethansyre.
- Der dannes ikke vand. Med ethansyre ville reaktionen være en ligevægt som i afsnit B4.5, fordi vandet kan spalte esteren igen. Med anhydridet går reaktionen næsten til ende.
En smule koncentreret svovlsyre eller phosphorsyre er katalysator.
Fra reaktion til rent stof
En syntese er ikke færdig, når reaktionen er løbet til ende. Produktet skal skilles fra resten og renses.
- Syntese: Salicylsyre, ethansyreanhydrid og katalysator varmes i et vandbad. Anhydridet er i overskud, så salicylsyren er den begrænsende faktor.
- Udfældning: Blandingen køles i isbad, og der tilsættes koldt vand. Acetylsalicylsyre er tungtopløselig i koldt vand og falder ud som hvide krystaller. Vandet spalter også det anhydrid, der er til overs.
- Filtrering: Krystallerne suges fri for væske på en tragt. Det, man har nu, kaldes råproduktet. Det indeholder stadig lidt salicylsyre.
- Omkrystallisering: Råproduktet renses.
- Kontrol: Det rensede produkt undersøges.
Omkrystallisering
En omkrystallisering udnytter, at de fleste faste stoffer er mere opløselige i et varmt opløsningsmiddel end i et koldt.
- Råproduktet opløses i så lidt varmt opløsningsmiddel som muligt.
- Opløsningen køles langsomt. Nu kan væsken ikke længere holde på alt produktet, og det krystalliserer.
- Urenhederne er der kun lidt af. De bliver i opløsningen, fordi væsken ikke er mættet med dem.
- Krystallerne filtreres fra og tørres.
Man mister altid lidt produkt, fordi noget af det bliver i den kolde væske. Det er prisen for renheden.
Køles opløsningen langsomt, bliver krystallerne store og rene. Køles den hurtigt, bliver de små, og urenheder kan blive lukket inde i dem.
Fem måder at skille stoffer ad
Filtrering og omkrystallisering er to eksempler på separation: metoder, der skiller stoffer fra hinanden. Hver metode udnytter én egenskab, som stofferne er forskellige på.
| Metode | Stofferne er forskellige på | Bruges i bogen |
|---|---|---|
| Filtrering | om de er faste eller opløste | krystallerne i dette afsnit og bundfaldet i en vejeanalyse i afsnit 4.5 i bogen til C-niveau |
| Omkrystallisering | opløseligheden i varmt og i koldt opløsningsmiddel | rensningen af råproduktet i dette afsnit |
| Ekstraktion i skilletragt | opløseligheden i to væsker, der ikke kan blandes | vask af en ester i afsnit B4.5 og fordelingen mellem vand og octanol i afsnit B8.4 |
| Destillation | kogepunktet | aldehydet, der destilleres fra i afsnit B4.3 |
| Chromatografi | hvor godt de hænger fast på et fast stof | TLC i afsnit B8.6 |
Destillation
Ved en destillation varmes en blanding af væsker op, til den koger. Dampen indeholder mest af det stof, der har det laveste kogepunkt. Dampen ledes gennem en svaler, hvor den bliver kølet og bliver til væske igen. Væsken, der drypper ud af svaleren, kaldes destillatet.
Termometeret viser dampens temperatur. Så længe temperaturen ligger ved kogepunktet for det ene stof, er det næsten kun det stof, der kommer over. Propanon koger ved 56 °C og vand ved 100 °C. Destilleres en blanding af propanon og vand, kommer propanon først, og vandet bliver tilbage i kolben.
Kogepunktet afhænger af de intermolekylære bindinger, som du lærte i afsnit B3.2. En destillation skiller altså stofferne efter, hvor godt molekylerne holder fast i hinanden. Ligger to kogepunkter tæt på hinanden, er stofferne svære at skille ad.
I estersyntesen i afsnit B4.5 stod svaleren lodret, så den kølede væske løb tilbage i kolben. I en destillation ligger svaleren på skrå, så væsken løber væk fra kolben. Acetylsalicylsyre er et fast stof. Derfor renses den ved omkrystallisering og ikke ved destillation.
Udbytte
Udbyttet beregnes på samme måde som for esteren i afsnit B4.5.
Eksempel: udbytte i en syntese
En fabrik laver en prøveportion af 10,0 g salicylsyre og et overskud af ethansyreanhydrid. Efter omkrystallisering og tørring er der 9,8 g acetylsalicylsyre. Molarmassen er 138,1 g/mol for salicylsyre og 180,2 g/mol for acetylsalicylsyre.
Stofmængden af salicylsyre er
\[n = \frac{m}{M} = \frac{10{,}0\ \mathrm{g}}{138{,}1\ \dfrac{\mathrm{g}}{\mathrm{mol}}} = 0{,}0724\ \mathrm{mol}\]
Reaktionsforholdet er 1 : 1, så der kan højst dannes 0,0724 mol acetylsalicylsyre. Det teoretiske udbytte er
\[m = n \cdot M = 0{,}0724\ \mathrm{mol} \cdot 180{,}2\ \dfrac{\mathrm{g}}{\mathrm{mol}} = 13{,}0\ \mathrm{g}\]
\[\text{udbytteprocent} = \frac{9{,}8\ \mathrm{g}}{13{,}0\ \mathrm{g}} \cdot 100\ \% = 75\ \%\]
Udbyttet er 75 %. Resten er gået tabt i filtrene og i den kolde væske ved omkrystalliseringen.
Er produktet rent?
Tre metoder bruges til at undersøge produktet.
Smeltepunkt
Et rent stof smelter ved en bestemt temperatur. Ren acetylsalicylsyre smelter ved omkring 136 °C. Er stoffet urent, smelter det ved en lavere temperatur, og det smelter over et bredere interval. Et skarpt smeltepunkt tæt på tabelværdien er derfor et tegn på et rent produkt.
Test med jern(III)ioner
En OH-gruppe, der sidder direkte på en benzenring, giver en kraftig farve med jern(III)ioner. Salicylsyre har sådan en gruppe, og farven er lilla. Den kaldes også violet. I acetylsalicylsyre er gruppen lavet om til en ester, så ren acetylsalicylsyre giver ingen lilla farve.
Giver produktet en lilla farve, er der stadig salicylsyre i det. Jo svagere farve, jo renere produkt.
TLC
Den tredje metode er tyndtlagschromatografi, som kan vise, om et produkt indeholder mere end ét stof. Metoden har sit eget afsnit, afsnit B8.6.
Gammel medicin lugter af eddike
Estergruppen i acetylsalicylsyre kan hydrolyseres. Står tabletterne fugtigt i lang tid, spaltes esteren langsomt til salicylsyre og ethansyre. En gammel pakke hovedpinetabletter kan derfor lugte af eddike. Det er et tegn på, at det virksomme stof er ved at blive nedbrudt.
Den samme hydrolyse sker i kroppen. I blodet bliver acetylsalicylsyre spaltet til salicylsyre i løbet af kort tid.