B8.4 Log P og log D
Kernestof på kemi A
Et lægemiddel, du sluger, skal ud i blodet for at virke. På vejen skal det først opløses i den vandige væske i mave og tarm. Derefter skal det gennem tarmens celler, og deres membraner er lavet af fedt. Molekylet skal altså kunne lide både vand og fedt. To tal fortæller, om det kan: log P og log D.
Fordeling mellem to lag
Ryster man et stof i en skilletragt med to væsker, der ikke kan blandes, fordeler stoffet sig mellem de to lag. Et hydrofilt stof ender mest i vandet, og et hydrofobt stof ender mest i det upolære lag. Det er reglen om, at lige opløser lige, fra afsnit B3.2.
Til lægemidler bruger man altid de samme to væsker: vand og alkoholen octan-1-ol. Octan-1-ol har en lang, upolær carbonkæde og en lille polær OH-gruppe. Den ligner på den måde de fedtstoffer, cellemembranen er bygget af.
Fordelingen er en ligevægt:
stof(vand) ⇌ stof(octanol)
Ligevægtskonstanten kaldes fordelingskonstanten, KF. Den skrives op med ligevægtsloven fra afsnit B2.2:
\[K_\mathrm{F} = \frac{[\text{stof i octanol}]}{[\text{stof i vand}]}\]
Fordelingskonstanten har ingen enhed, fordi de to koncentrationer har samme enhed. I medicinkemi kaldes den også P.
Log P
Fordelingskonstanten kan være alt fra en tusindedel til en million. Derfor bruger man logaritmen til tallet, ligesom man bruger pH i stedet for koncentrationen af oxoniumioner.
\[\log P = \log K_\mathrm{F}\]
- log P = 0 betyder, at koncentrationen er den samme i de to lag.
- log P = 2 betyder, at koncentrationen er 100 gange større i octanol end i vand.
- log P = −1 betyder, at koncentrationen er 10 gange større i vand end i octanol.
Du kan vurdere log P ud fra strukturformlen. Mange OH-grupper og andre grupper, der kan danne hydrogenbindinger til vand, trækker ned. Benzenringe og lange carbonkæder trækker op.
Eksempel: log P ud fra et forsøg
Et stof rystes med octan-1-ol og vand. Bagefter er koncentrationen 0,0450 M i octanollaget og 0,00150 M i vandlaget.
\[K_\mathrm{F} = \frac{0{,}0450\ \mathrm{M}}{0{,}00150\ \mathrm{M}} = 30{,}0\]
\[\log P = \log(30{,}0) = 1{,}48\]
Stoffet er altså 30 gange mere opløseligt i octanol end i vand.
Hvad er en god log P?
Et lægemiddel, der skal sluges, må hverken være for hydrofilt eller for hydrofobt.
- Er log P meget lav, bliver stoffet i vandet og kommer ikke gennem membranerne.
- Er log P meget høj, opløses stoffet dårligt i mave og tarm, og det ophobes i kroppens fedt.
Som tommelfingerregel bliver et stof bedst optaget, når log P ligger omkring 2 til 3. De fleste lægemidler i tabletter ligger mellem 0 og 5, og stoffer med log P over 5 bliver sjældent til gode tabletter.
Fra log P til log D
Log P har en svaghed. Tallet gælder kun for den uladede form af stoffet. Men i afsnit B8.3 så du, at en syre eller en base skifter mellem en uladet og en ladet form, når pH ændres. Den ladede form går næsten ikke over i octanol.
Derfor bruger man et tal mere. Fordelingsforholdet, D, tæller begge former med i vandlaget. For en syre HA med ionen A− er
\[D = \frac{[\mathrm{HA}]_\text{octanol}}{[\mathrm{HA}]_\text{vand} + [\mathrm{A^-}]_\text{vand}}\]
Logaritmen til tallet kaldes log D.
- Log P er ét tal for hvert stof. Det afhænger ikke af pH.
- Log D afhænger af pH. Det fortæller, hvordan stoffet faktisk fordeler sig ved den pH, der er i mavesækken, i tarmen eller i blodet.
For et stof, der hverken er en syre eller en base, er log D det samme som log P ved alle pH-værdier.
Beregning af log D
Forholdet mellem ion og uladet syre er forholdet [B]/[S] fra afsnit B8.3. Med syrens egne formler giver pufferligningen: [A−]/[HA] = 10pH − pKs. I vandlaget er der altså 1 + 10pH − pKs gange så meget syre i alt, som der er uladet syre. Derfor er
\[D = \frac{K_\mathrm{F}}{1 + 10^{\,\mathrm{pH} - \mathrm{p}K_\mathrm{s}}}\]
Tager man logaritmen på begge sider og husker, at log KF er log P, får man formlen for en syre:
\[\log D = \log P - \log\left(1 + 10^{\,\mathrm{pH} - \mathrm{p}K_\mathrm{s}}\right)\]
For en base B med den ladede form BH+ er det omvendt, fordi basen er ladet ved lav pH. Her er D = [B]octanol / ([B]vand + [BH+]vand), og pKs er den værdi, der hører til basens ladede form:
\[\log D = \log P - \log\left(1 + 10^{\,\mathrm{p}K_\mathrm{s} - \mathrm{pH}}\right)\]
Når stoffet er næsten helt uladet, er log D = log P.
Når stoffet er næsten helt ladet, falder log D med 1 for hver pH-enhed, man kommer længere væk fra pKs. For en syre ved høj pH er log D ≈ log P − (pH − pKs). For en base ved lav pH er log D ≈ log P − (pKs − pH).
Genvejen passer, når pH ligger mindst 1,5 fra pKs. Er pH tættere på pKs, skal du bruge den fulde formel.
Eksempel: acetylsalicylsyre
Acetylsalicylsyre har log P = 1,2 og pKs = 3,5.
I mavesækken er pH 1,5:
\[\log D = 1{,}2 - \log\left(1 + 10^{\,1{,}5 - 3{,}5}\right) = 1{,}2 - \log(1{,}01) = 1{,}2\]
I blodet er pH 7,4:
\[\log D = 1{,}2 - \log\left(1 + 10^{\,7{,}4 - 3{,}5}\right) = 1{,}2 - \log\left(7{,}9 \cdot 10^{3}\right) = 1{,}2 - 3{,}9 = -2{,}7\]
I mavesækken er log D 1,2. Stoffet er uladet og går let over i fedt. I blodet er log D −2,7. Stoffet er en ion og bliver i vandet.
Kurven har to dele. Under pKs er den vandret i højden log P. Over pKs falder den som en ret linje med hældningen −1.
Syrer og baser har hver sin kurve
- En syre har den højeste log D ved lav pH, hvor den er uladet.
- En base har den højeste log D ved høj pH, hvor den er uladet.
For en base er kurven spejlvendt. Under pKs stiger den med 1 for hver pH-enhed, og over pKs er den vandret i højden log P.
For amfetamin med log P = 1,8 og pKs = 9,9 giver genvejen ved pH 7,4:
\[\log D \approx 1{,}8 - (9{,}9 - 7{,}4) = -0{,}7\]
Et program til strukturformler, fx MarvinSketch, kan tegne sådan en kurve, når man har tegnet molekylet. Programmets kurve kan flade ud ved de laveste værdier. Det skyldes, at programmet regner med, at en lille smule af ionen også går over i octanol. Formlen her regner med, at ionen slet ikke gør det.
Optagelse i kroppen
Cellemembranen er en tynd hinde af fedtstoffer. Det er kun den uladede form af et lægemiddel, der kan gå igennem af sig selv.
- En svag syre som acetylsalicylsyre er uladet i den sure mavesæk. Den kan derfor begynde at blive optaget allerede dér. I blodet bliver den til en ion, som ikke kan gå tilbage. Ionen er til gengæld let at transportere rundt i blodet.
- En svag base som amfetamin er ladet i mavesækken og bliver først optaget i tyndtarmen, hvor pH er højere.
I praksis optages det meste af næsten alle lægemidler i tyndtarmen. Tyndtarmen har en meget stor overflade, og selv en lille del uladede molekyler er nok. Når de er gået gennem membranen, forskydes ligevægten, og nye ioner bliver til uladede molekyler.
Log D ved pH 7,4 fortæller også, hvor stoffet ender. Et stof med høj log D går let ind i hjernen og i fedtvævet. Et stof med lav log D bliver i blodet og udskilles hurtigt med urinen.